Dieses umfangreiche Netzwerk von Galerien begann auf dem privaten Friedhof von Domitilla, dessen Onkel, der Kaiser Domitian (81-96), der reichen Flavian-Familie gehörte. In 95 Domitillas Ehemann wurde Flavius ​​Clemens als Christ angeprangert und auf Befehl von Domitian hingerichtet. Domitilla wurde auf die Insel Pandataria (heute Ventotene) verbannt.
Die Katakomben von Domitilla wurden im vierten Jahrhundert berühmt, als eine Basilika über den Gräbern von St Nereus und St Achilleus errichtet wurde. Der Legende nach waren sie zwei von Domitillas Dienern, die ihre zum Christentum konvertierte Geliebte mögen. In der Tat waren sie zwei Soldaten, die unter Diokletian (284-305) marien. Nicht weit von ihrem Grab entfernt lag der heilige Petronilla, dessen Sarkophag im 8. Jahrhundert in den Vatikan gebracht wurde. Die Kirche wurde über dem Grab von Sts gebaut. Nereus und Achilleus sind eine dreischiffige Basilika.

Unter den zahlreichen Gegenständen, die in den Ruinen gefunden wurden, befanden sich zwei Säulen, die das mit Skulpturen verzierte Giborium gestützt hatten, das den Tod der beiden Heiligen durch Enthauptung darstellte. Eine dieser Säulen ist perfekt erhalten und der Name Achilleus ist darauf eingraviert. Hinter der Apsis befindet sich ein Fresko, das Santa Petronilla und Santa Veneranda darstellt. Auf der rechten Seite der Basilika befindet sich einer der ältesten Teile des Friedhofs (2. Jahrhundert), in dem Mitglieder der flavischen Familie begraben wurden.

Verbunden damit ist ein Würfel mit einem Fresko von Christus dem Guten Hirten. Ein anderes Gebiet, bekannt als "della Madonna" (der Jungfrau), hat verschiedene Gemälde aus dem dritten und vierten Jahrhundert, unter denen sich die Heiligen Drei Könige mit Kind der Jungfrau nähern.