Der ursprüngliche Kern des Gebäudes war mit Giovanni de 'Medici, dem späteren Papst Leo X., verbunden, der 1503 einen bereits bestehenden Palazzo aus dem 15. Jahrhundert umgestaltete. Weitere Erweiterungen wurden 1512 vorgenommen. 1533 ging das Gebäude an "Madama" Margarete von Österreich über, eine uneheliche Tochter von Charles V. und Frau von Alessandro de 'Medici. Sie gab dem Palazzo, in dem sie lebte, ihren Namen.

Im 17. Jahrhundert gab Ferdinando II de 'Medici dem Gebäude seine heutige Form, indem es von Paolo Marucelli renoviert und erweitert wurde. 1755 kaufte Benedikt XIV. Lambertini das Gebäude von der Familie Lorena und machte es zum Sitz des Gouverneurs von Rom: Er öffnete den zweiten Innenhof, in dem Raum, der heute von der Senatskammer besetzt ist. Im Jahr 1853 hatte Pius IX Mastai Ferrari seine Ministerien für Finanzen und Staatsschulden im Gebäude und 1851 wurde er zum Sitz des päpstlichen Postdienstes.

Seit 1871, als der Palast Sitz des italienischen Senats wurde, wurde viel an dem Gebäude gearbeitet, einschließlich wichtiger Änderungen, die mit seinen neuen Funktionen verbunden waren.

Die Fassade des Corso Rinascimento hat eine von Säulen getragene Tür, einen Balkon und einen stark verzierten Rahmen mit einem Engelsfries. Im Palazzo ist die von Cesare Maccari (1880) gemalte Senatskammer hervorzuheben. Palazzo Madama verfügt über eine wertvolle Bibliothek mit mehr als 500 000 Bänden.