Ponte Milvio wurde im Jahre 109 v. Chr. Vom Zensor Marcus Aemilius Scaurus erbaut und obwohl er sich "extra urbem" befand, z. e. Außerhalb der Stadtmauern spielte die strategische Lage zwischen den wichtigen Konsularstraßen Flaminia, Cassia, Clodia und Veientana seit jeher eine entscheidende Rolle.

Ursprünglich hieß es "Mulvius", wahrscheinlich nach der Familie, die es in Auftrag gegeben hatte, und im Mittelalter hieß es "Mole" oder "Mollo" (Soft). Der letztere Name war wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass der Zusammenbruch des zentralen Bogens die Einrichtung eines temporären Holzstegs erforderlich machte, der beim Überqueren der Menschen gefährlich schwankte. Die berühmte Schlacht zwischen Konstantin und Maxentius im Jahre 312 fand am Ponte Milvio statt.

Im 19. Jahrhundert entwarf der Architekt Valadier im Auftrag von Papst Pious der Siebente die Restaurierung, ersetzte die Zugbrücken und baute ein befestigtes Tor an der Nordseite der Brücke. Im Jahr 1849 wurde es auf Befehl von Garibaldi zerstört, um den Vormarsch der französischen Armee zu verhindern. Seitdem wurden auf der Brücke mehrere Arbeiten ausgeführt, die zu einem Fußgängerüberweg wurden.