La más famosa de las antiguas calles romanas, también llamada Regina Viarum, fue construida en 312 a. C. por el censor Appio Claudio Cieco, la misma persona que tuvo el primer acueducto construido en la ciudad. Por primera vez, una calle recibe el nombre de su constructor y no de la función (a través de Salaria, "via del sale") o del sitio donde va (Via Praenestina, Via Tiburtina, Via Nomentana). Inicialmente, la calle incluía solo la parte de Roma a Capua, más tarde se extendió hasta Benevento y luego, antes del 191 a. C., hasta Brindisi, donde dos columnas, una de las cuales todavía está allí, indicaban el punto final de la calle. A lo largo de la calle, la gente pronto comenzó a construir tumbas monumentales, desde finales del siglo II aC, monumentos aislados, de modo que la calle se presentó como una hilera interrumpida de diferentes sepulcros. Uno de los monumentos funerarios más importantes es el mausoleo de Cecilia Metella, ubicado justo después del complejo del circo de Massenzio y el mausoleo de Romolo. Incluso los cristianos abrieron, a lo largo de Via Appia, algunas de las Catacumbas más importantes (Catacumba de Domitilla, de S. Calisto, de S. Sebastiano). También hay algunas villas, una de las cuales es de los Quintili. El comienzo de Via Appia fue en Porta Capena, junto a Circo Massimo, desde aquí comenzó el conteo del kilometraje. Después de la construcción de la Mura Aureliane, la entrada a la ciudad fue en Porta Appia, hoy en día llamada Porta S. Sebastiano.