A lo largo de la Vía Ostiense, en el lugar donde estaba enterrado el apóstol de los pueblos, los primeros cristianos construyeron una capilla funeraria (cella memoriae) que más tarde se transformó en una basílica de Constantino. Siempre por tradición, la basílica fue consagrada en 324 por el papa Silvestre Primer.

La reconstrucción para agrandar el templo se inició en 385 y se completó en 395 en el momento del emperador Honorio. Pronto se convirtió en uno de los lugares de parada más importantes de las peregrinaciones a Roma.

La gran basílica presenta tres naves con columnas antiguas y cuarenta y dos ventanas que iluminan el interior. Una ciudad se desarrolló alrededor de la basílica debido a las incursiones sarracenas en el siglo noveno y fue fortificada más tarde por el papa Juan VIII, de quien se llamó Giovannopoli.

A lo largo de los siglos, la basílica se enriqueció con espléndidas obras de arte. Las magníficas puertas de bronce fundidas en Constantinopla por trabajadores bizantinos expertos fueron donadas en 1070. Todavía están in situ, pero giradas hacia adentro. El Vassalletto, una familia de trabajadores del mármol, estuvo activo en la iglesia en el siglo trece.

También estuvieron activos Arnolfo di Cambio, autor del Ciborium, y Pietro Cavallini, cuyos decorados con frescos en la nave y mosaicos en la fachada lamentablemente se han perdido por completo.

Se realizaron otras intervenciones en el siglo XV (por Benozzo Gozzoli y Antoniazzo Romano) y en el siglo XVII (por Onorio Longhi y Carlo Maderno). Entre el 15 y el 16 de agosto de 1823, la basílica fue casi destruida por un incendio que perdonó solo el crucero y parte de la fachada.

El comité instituido por el papa León XII decidió reconstruir el templo por completo después de examinar diferentes soluciones. A Pasquale Belli se le asignó la tarea de hacer las obras y, en colaboración con otros arquitectos, demolió las partes restantes y reconstruyó la iglesia como se ve hoy (1825-1854) siguiendo los tamaños y el plan de la antigua basílica.

El orden superior de la fachada está decorado con mosaicos del siglo XIX por Luigi Poletti, quien también es autor del campanario y de los pronaos en el lado norte. El pronaos fue construido reutilizando doce columnas que formaban parte de la nave de la antigua iglesia, y está precedido por un gran cuadriportico, diseñado a finales del siglo pasado por Virgilio Vespignani.

En el centro del cuadriportico se encuentra la estatua de San Pablo de Giuseppe Obici. El interior está dividido en cinco naves por ochenta columnas monolíticas de granito (las seis en el vestíbulo de entrada donadas por el virrey de Egipto a Gregorio XVI son sobresalientes).

La nave central más grande presenta mosaicos en las paredes con retratos de papas que continúan también en las naves laterales y frescos de la historia de la vida de San Pablo. El Arco del Triunfo decorado con mosaicos del siglo quinto, lamentablemente ampliamente restaurado, cierra la nave central.

El altar mayor está coronado por el famoso yacimiento de estilo gótico de Arnolfo di Cambio (1285), que consiste en cuatro columnas de pórfido rojo que sostienen el techo decorado con estatuas en las esquinas y mosaicos de colores. A la derecha del altar se coloca un gran candelabro de mármol para la vela de Pascua hecha por Nicola D'Angelo y Pietro Vassalletto en 1170.

El ábside está dominado por el majestuoso mosaico encargado por Inocencio tercero (1198-1216) y termina bajo Honorio tercero (representado en miniatura a los pies de Cristo benedictivo y entre los santos Peter, Andrew, Paul, y Lucas).

En el nivel inferior encontramos Apóstoles, una Cruz enjoyada e Instrumentos de la Pasión. Fragmentos de los mosaicos de Cavallini restaurados extensamente que decoraron la fachada antigua se mantienen fuera del ábside. La tumba de Pietro Cavallini y dos obras de gran valor que afortunadamente sobrevivieron al incendio en 1823 (un crucifijo del siglo XIV, también atribuido a Cavallini, y un final muy venerado de la estatua de madera de San Pablo del siglo XIII) se guardan en la Capilla cercana. del Santísimo Sacramento, diseñado por Carlo Maderno, quizás con alguna contribución del joven Borromini.

El crucero da acceso a uno de los claustros más bellos de Roma, construido en el siglo XIII por Vassalletto con pequeñas columnas gemelas ricas y variadas que soportan pequeños arcos, que soportan una obra decorada con tarsias y mosaicos policromáticos.

Muchos fragmentos arquitectónicos provenientes de la antigua basílica y hallazgos arqueológicos del cercano cementerio Ostiense se guardan en el claustro: de particular interés es el sarcófago de Pietro Leone (siglo XII) decorado con escenas del desafío y la tortura de Marsia