La construcción del palacio se inició en 1451 por el papa Pablo II Barbo cuando fue el cardenal titular de la cercana Basílica de San Marcos y continuó en 1464 cuando fue elegido Papa. La obra fue posteriormente llevada a cabo por su sobrino Marco Barbo.

El diseño del edificio, típico de los palacios de los nobles romanos del siglo XV, revela la influencia toscana, especialmente en la "loggia delle benedizioni" y en la logia incompleta que da al patio. Cuando se convirtió en propiedad de Lorenzo Cibo, sobrino del papa Inocencio VIII, el edificio se amplió a lo largo de la vía del Plebiscito. En el siglo XVIII, el cardenal Querini tiene la pasarela del centinela con vistas a través de degli Astalli, creando el llamado "corredor de los cardenales".

En 1911, para proporcionar espacio para el monumento a Victor Emanuel II en el lado opuesto de Piazza Venezia, todo el "invernadero" de Paul II, que se encontraba en la perspectiva principal, fue trasladado y reconstruido con toda su Piedras, mármoles y claustros en el lado izquierdo del edificio.

El Palazzo Venezia fue designado como sede del museo en 1916 cuando pasó a manos del Estado italiano después de servir como embajada de la República de Venecia y al final de la embajada de Austria. De 1929 a 1943, Mussolini la eligió como residencia del Jefe de Gobierno y del Gran Consejo del Fascismo.

Hoy en día el palacio alberga el museo con el mismo nombre. Vale la pena señalar que el edificio incorpora la Basílica di S. Marco y en la esquina entre el Palazzo y el Palazzetto es una de las famosas estatuas parlantes de Roma, "Madama Lucrezia".