Le palais, surnommé «le dice» en raison de sa forme, a été créé en 1517 par Antonio da Sangallo le Jeune pour le cardinal Alessandro Farnese, devenu pape en 1534 sous le nom de Paul III (1534-1549). À la mort de Sangallo, les travaux se poursuivirent sous Michel-Ange (1546-1549), puis Vignola (1569-1573) et Giacomo Della Porta, qui achève le palais en 1589.
Sangallo réalisa les façades donnant sur la Piazza Farnese et les routes secondaires, tandis que Michel-Ange faisait la fenêtre centrale, la corniche et le troisième étage de la cour.

La façade arrière a été conçue par Vignola et complétée par Della Porta. À la fin de 1500, les chambres du bâtiment ont été décorées pour le cardinal Odoardo par Annibale et Agostino Carracci (1587-1604).

Le bâtiment a été acquis au 18ème siècle à la famille Borbone de Naples. Ils l'ont gâté de ses statues et de la collection Farnèse. C'est maintenant le siège de l'ambassade de France.

La façade surplombant la place Farnèse a été décorée par Michelangelo avec l'imposante corniche supérieure et, sur le balcon central, il a sculpté les iris des armoiries de Farnèse.

La façade arrière donnant sur la via Giulia est le meilleur exemple de l’architecture élégante du bâtiment. À l’intérieur se trouve le grand atrium à trois nefs de Sangallo, dont l’entrée se fait par la cour entourée d’un portique cintré.

Au piano, la célèbre galerie a été décorée de fresques entre 1597 et 1604 par Annibale Carracci, assistée de son frère Agostino, Domenichino et Giovanni Lanfranco.

La grande salle a un riche plafond à caissons, des tapisseries reproduisant les fresques de Raphaël des salles du Vatican et, aux côtés de la cheminée, se trouvent les statues de l'abondance et de la paix de Guglielmo Della Porta. La proche Sala dei Fasti Farnesiani a été décorée par Francesco Salviati et les frères Zuccari.