Ponte Milvio a été construit en 109 av. J.-C. par le censeur Marcus Aemilius Scaurus et bien qu’il soit situé "extra-urbain", i. e. hors des murs de la ville, a toujours joué un rôle décisif en raison de sa position stratégique entre les importantes routes consulaires Flaminia, Cassia, Clodia et Veientana.

Il s'appelait à l'origine "Mulvius", probablement d'après la famille qui l'avait commandé, et au Moyen Âge, il s'appelait "Mole" ou "Mollo" (peuple). Ce dernier nom est probablement dû au fait que l'effondrement de l'arche centrale a nécessité la mise en place d'une passerelle temporaire en bois qui basculait dangereusement lorsque les gens la traversaient. La fameuse bataille entre Constantine et Maxence en 332 a eu lieu à Ponte Milvio.

Au dix-neuvième siècle, par la volonté du pape Pie VII, l'architecte Valadier en conçut la restauration en remplaçant les ponts à tiroirs et en construisant une porte fortifiée du côté nord du pont. En 1849, il fut détruit par ordre de Garibaldi pour empêcher l'avancée de l'armée française. À partir de ce moment, plusieurs travaux ont été effectués sur le pont, le transformant en un passage pour piétons.