Incorporée au Palazzo Venezia, la basilique Saint-Marc a été fondée par le pape San Marco en l'honneur d'Evangelista, qui portait le même lieu en 336. En 792, elle fut restaurée par le pape Adriano I et presque complètement reconstruite par le pape Gregorio IV en 833. qui a commandé la décoration de l'abside et la construction de l'arc de triomphe avec des mosaïques que l'on conserve encore aujourd'hui.

Le cardinal Pietro Barbo, futur pape Paolo II, l'a reconstruit dans presque toutes ses formes et en a fait l'église de Venise à 1460 environ. Entre 1740 et 1750, il fut restauré par Filippo Barigioni, qui modifia la physionomie de l’intérieur avec des décorations baroques.

La façade, composée d'un porche à trois arcades avec des demi-colonnes s'appuyant sur des pilastres, définis de la Benedizione, est l'un des exemples architecturaux de la Renaissance les plus élégants de Rome et est une œuvre de Giuliano da Magliano ou de Léon Battista Alberti.

Derrière se trouve le petit clocher roman aux fenêtres à trois meneaux, orné de disques verts anciens. Lors de la restauration de l'église, des ruines souterraines de la première basilique de C. IV ont été récupérées.

Dans la basilique, on a également récupéré les ossements de nombreux martyrs, tels que celui de San Marco, désormais prisé sous le maître-autel.