Dit uitgebreide netwerk van galerijen begon op de privébegraafplaats van Domitilla, wiens oom, de keizer Domitianus (81-96), behoorde tot de rijke Flaviaanse familie.In 95's echtgenoot van Domitilla werd Flavius ​​Clemens aan de kaak gesteld als christen en werd geëxecuteerd op de bevelen van Domitianus.Domitilla werd verbannen naar het eiland Pandataria (nu Ventoteen genoemd).
Domitilla's catacomben werden beroemd in de vierde eeuw toen een basiliek werd gebouwd over de graven van St Nereus en St Achilleus.Volgens de legende waren ze twee dienaren van Domitilla die van hun minnares houden die zich bekeerden tot het christendom.In feite waren het twee soldaten Maryred onder Diocletianus (284-305).Niet ver van hun graf lag St Petronilla wiens sarcofaag in de acht eeuw naar het Vaticaan werd overgebracht.De kerk bouwde over het graf van STS.Nereus en Achilleus is een drie-naved basiliek.

Onder de vele in de ruïnes gevonden objecten waren twee pijlers die het giborium hadden ondersteund versierd met sculpturen die de dood van de twee heiligen vertegenwoordigen door onthoofding;Een van deze pijlers is perfect bewaard gebleven en de naam Achilleus is erop uitgehouwen.Achter de Apse staat een fresco die Santa Petronilla en Santa Veneranda vertegenwoordigt.Rechts van de basiliek is een van de oudste delen van de begraafplaats (2e eeuw), waar leden van de Flaviaanse familie werden begraven.

Daaraan verbonden is een kubiculum met een fresco van Christus de goede herder.Een ander gebied, bekend als "della madonna" (van de maagd), heeft verschillende schilderijen die dateren uit de derde en vierde eeuw, waaronder de magi die de maagd met kind nadert.