De bouw van het paleis werd in 1451 begonnen door paus Paulus II Barbo toen hij de titulaire kardinaal was van de nabijgelegen Basilica di S. Marco en ging door in 1464 waar hij werd gekozen.Het werk werd later voortgezet door zijn neef Marco Barbo.

Het ontwerp van het gebouw, typerend voor de 15e -eeuwse paleizen van Romeinse edelen, onthult Toscaanse invloed, vooral in de "Loggia delle Benedizioni" en in de onvolledige loggia met uitzicht op de binnenplaats.Toen het eigendom werd van Lorenzo Cibo, neef van paus Innocent VIII, werd het gebouw uitgebreid via Del Plebiscito.In de 18e eeuw heeft Cardinal Querini de Sentry-loopbrug met uitzicht op via Degli Astalli bedekt, waardoor de zogenaamde "gang van de kardinalen" wordt gecreëerd.

In 1911, om ruimte te bieden aan het monument aan Victor Emanuel II aan de andere kant van Piazza Venezia, werd de hele "kas" van Paul II, die op het hoofdperspectief in het nauw deden, verplaatst en gereconstrueerd met al zijnStenen, marmer en kloosters aan de linkerkant van het gebouw.

Het Palazzo Venezia werd aangewezen als de zetel van het museum in 1916 toen het overging in het bezit van de Italiaanse staat nadat het was gediend als de ambassade van de Venetiaanse Republiek en de late RAS de Oostenrijkse ambassade.Van 1929 tot 1943 werd het door Mussolini gekozen als de residentie van het hoofd van de regering en van de Grand Council of Fascism.

Vandaag herbergt het paleis het museum met dezelfde naam.Het is vermeldenswaard dat het gebouw de Basilica Di S. Marco en in de hoek tussen het Palazzo en het Palazzetto opneemt, is een van de beroemde pratende beelden van Rome, "Madama Lucrezia".