De oorspronkelijke kern van het gebouw was gekoppeld aan Giovanni de 'Medici, toekomstige paus Leo X, die in 1503 een reeds bestaand 15e -eeuwse palazzo transformeerde.Meer uitbreiding werd gemaakt in 1512. In 1533 ging het gebouw door naar "Madama" Margaret van Oostenrijk, onwettige dochter van Charles V en de vrouw van Alessandro de 'Medici.Ze gaf haar naam aan het Palazzo, waarin ze woonde.

In de 17e eeuw gaf Ferdinando II de 'Medici het gebouw zijn huidige vorm, het gerenoveerd en uitgebreid door Paolo Marucelli.In 1755 kocht Benedict XIV Lambertini het gebouw van de familie Lorena en maakte het de zetel van de gouverneur van Rome: hij opende de tweede binnenplaats, in de ruimte die vandaag werd bezet door de Senaatskamer.In 1853 had Pius IX Mastai Ferrari zijn financiën en ministeries van de overheidsschuld in het gebouw en in 1851 werd het het hoofdkantoor van de pauselijke postdienst.

Sinds 1871, toen het paleis de zetel werd van de Italiaanse senaat, heeft er veel werk plaatsgevonden aan het gebouw, inclusief belangrijke wijzigingen die verband houden met zijn nieuwe functies.

De gevel op Corso Rinascimento heeft een deur ondersteund door kolommen en overwonnen door een balkon en een zwaar versierd frame met een fries van engelen.Binnen het Palazzo zijn het vermelden waard de Senaatskamer geschilderd door Cesare Maccari (1880).Palazzo Madama heeft een waardevolle bibliotheek, met meer dan 500.000 volumes.