De Spada Gallery is gehuisvest in het paleis met dezelfde naam, zodra het eigendom van kardinaal Girolamo Capodiferro (1502-1559), die rond 1548 het begon te laten bouwen op de site van reeds bestaande gebouwen van zijn familie, door Bartolomeo Baronino(1551-1554) Di Casale Monferrato.

Na de dood van kardinaal Capodiferro ging het paleis door aan de familie Mignanelli en werd vervolgens in 1632 gekocht door kardinaal Bernardino Spada (1594-1661) voor 3200 scudos.Vanaf het moment dat de kardinaal zich in zijn woning nam, besloot hij niet alleen de basis van een kunstcollectie in te stellen, maar besloot ook een reeks wijzigingen met verschillende schilders, beeldhouwers en architecten.