Palazzo della Cancelleria, prototyp renesansowej architektury, został zbudowany w 1485 r. Dla kardynała Raffaele Riario, późniejszego papieża Sykstusa IV, mianowanego przez wuja tytułem bazyliki św. Lorenzo w Damaso. Według Vasariego prace zostały częściowo wykonane przez Bramantego. Aby zbudować pałac, kościół został zniszczony i przebudowany i zaadaptowany w nowym budynku.

Budynek został ukończony w latach 1511-1513, pod przewodnictwem papieża Juliusza II Della Rovere, którego herb widoczny jest na fasadzie wraz z herbem Sykstusa IV, innym członkiem rodziny Della Rovere. Po ukończeniu budynek został skonfiskowany i stał się siedzibą kancelarii apostolskiej.

W XVI wieku wnętrze zostało udekorowane, inne ozdoby wykonano w XVII wieku, a przede wszystkim w XVIII wieku, kiedy w pałacu zbudowano mały teatr, już nie istniejący, po projekcie Filippo Juvarra. Budynek cieszy się przywilejem eksterytorialności przyznanym majątkowi watykańskiemu na warunkach traktatu laterańskiego, a dziś mieści się w nim dwór Rota, Pontificia Accademia Romana di Archeologia i Pontificia Commissione per i Beni Culturali della Chiesa.

Szerokie gładkie powierzchnie, proste linie i płytkie pilastry fasady trawertynu nadają mu majestatyczną jakość. Granitowe kolumny wspierające dwie kondygnacje arkadowego otoczenia dziedzińca - harmonijna kompozycja prawdopodobnie autorstwa Bramantego - pochodzą z wczesnego budynku kościoła San Lorenzo in Damaso. Wewnątrz, w Sala Riaria, znajduje się tarcza zegarowa namalowana przez Baciccia, Salone dei Cento Giorni ozdobiona jest freskiem namalowanym przez Giorgio Vasariego i asystentów (1546).

W Appartamento Cardinalizio znajduje się Cappella del Pallio (stiukowa i malowana przez Salviati) oraz Salone di Studio z freskami na suficie autorstwa Perina del Vaga. Po badaniach archeologicznych w latach 40. XX wieku wiele ważnych znalezisk znajduje się obecnie w Muzeach Watykańskich, mitreum i grobie konsula Aulusa Hirtiusa.