Galeria Spada mieści się w pałacu o tej samej nazwie, niegdyś należącym do kardynała Girolamo Capodiferro (1502-1559), który około 1548 r. Zaczął budować go na miejscu wcześniej istniejących budynków należących do jego rodziny, autorstwa Bartolomeo Baronino (1551-1554) di casale Monferrato.

Po śmierci kardynała Capodiferro pałac przeszedł do rodziny Mignanelli i został kupiony w 1632 r. przez kardynała Bernardino Spada (1594-1661) za 3200 scudos. Od chwili, gdy Kardynał zamieszkał, postanowił nie tylko założyć kolekcję dzieł sztuki, ale także zdecydował się na serię modyfikacji zatrudniających różnych malarzy, rzeźbiarzy i architektów.