Brama stoi na tym, co kiedyś było południową granicą „miasta Leonine”, czyli obszaru otoczonego murami zbudowanymi przez papieża Leona IV jako obrona przed Saracenami, którzy splądrowali Rzym w 845 roku.

Ściany mają obwód około 3 kilometrów. Brama Santo Spirito została zbudowana przez Antonio Sangallo Młodszego w 1543 r., A następnie otoczona murami obronnymi w 1564 r. Na polecenie papieża Piusa IV Medici.

Kolumny łamliwie kończą się nowoczesną konstrukcją betonową. Plan Sangallo, by stworzyć monumentalne wejście do Watykanu, nigdy nie został ukończony.