O núcleo original do edifício estava ligado a Giovanni de 'Medici, o futuro papa Leo X, que em 1503 transformou um palazzo preexistente do século XV.Mais ampliações foram feitas em 1512. Em 1533, o prédio passou para "Madama" Margaret da Áustria, filha ilegítima de Charles V e esposa de Alessandro de 'Medici.Ela deu seu nome ao Palazzo, em que morava.Em 1755, Benedict Xiv Lambertini comprou o prédio da família Lorena e o tornou a sede do governador de Roma: ele abriu o segundo pátio, no espaço hoje ocupado pela Câmara do Senado.Em 1853, Pius IX Mastai Ferrari teve seus ministérios de finanças e dívidas públicas no edifício e, em 1851, tornou -se sede do Serviço Postal Papal.
Desde 1871, quando o palácio se tornou a sede do Senado italiano, muito trabalho ocorreu no prédio, incluindo alterações importantes relacionadas às suas novas funções.

A fachada em Corso Rinascimento tem uma porta apoiada por colunas e encimada por uma varanda e uma estrutura de anjos frios com um friso de anjos.Dentro do Palazzo, vale a pena mencionar a câmara do Senado pintada por Cesare Maccari (1880).O Palazzo Madama tem uma biblioteca valiosa, com mais de 500.000 volumes.