A Galeria Spada está alojada no palácio de mesmo nome, uma propriedade do cardeal Girolamo Capodiferro (1502-1559), que, por volta de 1548, começou a construí-lo no local de edifícios preexistentes pertencentes a sua família, de Bartolomeo Baronino(1551-1554) Di Casale Monferrato.

Após a morte do cardeal Capodiferro, o palácio passou para a família Mignanelli e foi comprado em 1632 pelo cardeal Bernardino Spada (1594-1661) para 3200 scudos.Desde o momento em que o cardeal se resumiu, ele decidiu não apenas estabelecer a base de uma coleção de arte, mas também decidiu uma série de modificações empregando vários pintores, escultores e arquitetos.