Палаццо делла Канчеллерия, прототип архитектуры эпохи Возрождения, был построен в 1485 году для кардинала Рафаэля Риарио, а затем папы Сикста IV, назначенного его дядей титулом базилики Св. Лоренцо в Дамасо. По словам Вазари, работы были частично выполнены Браманте. Для строительства дворца была разрушена церковь, которая была перестроена и заложена в новом здании.

Строительство было завершено между 1511 и 1513 годами под руководством папы Юлия II Делла Ровере, чей герб виден на фасаде вместе с гербом Сикста IV, еще одного члена семьи Делла Ровере. После завершения строительства здание было конфисковано и стало резиденцией Апостольской канцелярии.

В течение 16-ого столетия интерьер был украшен, другие художественные оформления были сделаны в 17-ом столетии и больше всего в 18-м веке, когда во дворце был построен маленький театр, больше не существующий, после проекта Филиппо Juvarra. Здание пользуется привилегией экстерриториальности, предоставленной собственности Ватикана в соответствии с положениями Латеранского договора, и сегодня в нем находится суд Рота, Папская академия романа ди археологии и Папская комиссия по делам культуры и культуры.

Широкие гладкие поверхности, прямые линии и мелкие пилястры травертинового фасада придают ему величественное качество. Гранитные колонны, которые поддерживают два этажа аркады, окружающей внутренний двор - гармоничная композиция, вероятно, Браманте - происходят из раннего здания церкви Сан-Лоренцо в Дамазо. Внутри, в Сала-Риарии, находится циферблат часов, расписанный Бачичча, Salone dei Cento Giorni украшен фреской, написанной Джорджо Вазари и его помощниками (1546).

В Appartamento Cardinalizio находится Капелла дель Паллио (лепнина и роспись Сальвиати) и Salone di Studio с фресками на потолке Перин дель Вага. После археологических исследований в 1940-х годах в музеях Ватикана появилось много важных находок, мифреума и гробницы консула Авла Гирция.