Первоначальное ядро ​​здания было связано с Джованни Медичи, будущим папой Львом X, который в 1503 году преобразовал существующий палаццо 15-го века. В 1512 году были сделаны дополнительные расширения. В 1533 году здание перешло к «Мадам» Маргарет Австрийской, незаконнорожденной дочери Карла V и жены Алессандро Медичи. Она дала свое имя палаццо, в котором она жила.

В 17 веке Фердинандо II Медичи придал зданию его нынешний вид, отремонтировав и расширив его Паоло Маручелли. В 1755 году Бенедикт XIV Ламбертини купил здание у семьи Лорена и сделал его резиденцией римского губернатора: он открыл второй двор, в пространстве, которое сегодня занимает комната Сената. В 1853 году Пий IX Мастай Феррари располагал в здании министерством финансов и государственного долга, а в 1851 году он стал штаб-квартирой папской почтовой службы.

С 1871 года, когда дворец стал резиденцией итальянского сената, была проведена большая работа над зданием, включая важные изменения, связанные с его новыми функциями.

Фасад на Corso Rinascimento имеет дверь, поддерживаемую колоннами и увенчанную балконом, и сильно украшенную раму с фризом ангелов. Внутри палаццо стоит упомянуть палату сената, написанную Чезаре Маккари (1880). Палаццо Мадама имеет ценную библиотеку, с более чем 500 000 томов.