Дворец был резиденцией Провинции ди Рома, в настоящее время Капитала Метрополитана Рима.

Палаццо было впервые построено кардиналом Микеле Бонелли, племянником папы Пия V, который в 1585 году приобрел ранее существовавший палаццо у Джакомо Бонкомпаньи в конце тогдашней площади Пьяцца деи Санти Апостоли. Сегодня Палаццо отделен от этой площади через Quattro Novembre, открытый позже, чтобы соединить новое через Nazionale с площадью Венеции. Кардинал был также владельцем большой части территории, которая простиралась за палаццо над руинами имперских форумов Траяна и Августа, известного под названием «Пантано» из-за подверженности импалудаментам или наводнениям. В те же годы район на руинах имперских форумов подвергся общему развитию земли и систематической урбанизации, с созданием «четверти Алессандрино» в честь кардинала (его прозвали «кардинал алессандрино» после его происхождение в деревне в провинции Алессандрия). Квартал был разрушен в 1920-х и 1930-х годах для открытия через деи Фори Империали.

Трапециевидный план палаццо был разработан Доменико Паганелли. Благодаря значительным средствам, вложенным в проект кардиналом, палаццо было быстро завершено в течение 3 лет после начала строительства. В 17 веке здание было подвергнуто ряду крупных реконструкций и расширений, проведенных от имени кардиналов Карло Бонелли и Мишеля Фердинандо Бонелли. Палаццо было частично снесено и перестроено Франческо Пепарелли для его нового владельца, кардинала Ренато Империали, который организовал важную семейную библиотеку («Империали»), насчитывающую около 24 000 томов.

В начале 18-го века палаццо было арендовано нескольким выдающимся личностям, в том числе маркеру Франческо Мария Русполи с 1705 по 1713 год, который сделал его местом для частного театра и принимал выдающихся музыкантов того времени, таких как как Гендель, Алессандро Скарлатти и Арканджело Корелли. Все здание было затем приобретено в 1752 году кардиналом Джузеппе Спинелли, который реализовал новую декоративную схему для первого этажа и систематизировал библиотеку (предназначенную для общественного пользования и часто посещаемую Иоганном Иоахимом Винкельманом) на первом этаже.

В 1827 году прусский банкир и генеральный консул Винченцо Валентини приобрел дворец, в котором он поселился и которому он дал свое имя. Позже палаццо было расширено и перестроено за большие деньги, и его новый владелец использовал его для размещения своей собственной коллекции картин, а также для увеличения собственной обширной библиотеки и археологической коллекции палаццо. Завершение работ в глубине палаццо с видом на колонну Траяна было поручено архитекторам Филиппо Навоне и Джованни Баттиста Бенедетти. Между 1861 и 1865 годами сын Винченцо, Джоаккино Валентини, заказал два дополнительных расширения на левой стороне, через Via Sant'Eufemia, разработанных архитектором Луиджи Габетом. В 1873 году провинциальная депортация Рима приобрела палаццо в качестве своей базы, поручив архитектору Габету завершить правую сторону на Виа-де-Форнари, на вершине Виколо-ди-Сан-Бернардо.

Нынешняя структура палаццо характеризуется его великим порталом, прорезанным тремя окнами с каждой стороны, с наличниками и перемычками и ограниченным двумя травертиновыми колоннами. Над ним большой балкон с балюстрадой. Огромный карниз, под которым маленькие окна, разделенные тремя мансолонами, окружен балюстрадой. Двор представляет собой портик в два порядка и с 5 аркадами на коротких сторонах и 9 вдоль длинных сторон, разделенных дорическими пилястрами и богатыми древними статуями.

Художественные сокровища Палаццо включают в себя статую Улисса Уго Аттарди, а также работы с изображением «Энея и Анхизы» и «Европы», сделанные Сандро Чиа в честь 135-й годовщины провинциальной администрации Рима, сейчас находится на входе.

После масштабной реставрации раскопки под Палаццо Валентини теперь открыты для публики на постоянной основе. Небольшой банный комплекс, датируемый 2-м веком нашей эры, был обнаружен в семи метрах ниже уровня улицы под подвалом здания. Считается, что он является частью жилого комплекса поблизости, найденного более 100 лет назад до постройки Палаццо делле Ассикуразиони в 1907 году на площади Пьяцца Венеция.