Понте Мильвио был построен в 109 г. до н.э. цензором Марком Эмилием Скауром и, хотя он находился «в дополнительном урбеме», т.е. е. вне городских стен, всегда играл решающую роль из-за своего стратегического положения между важными консульскими дорогами Фламиния, Кассия, Клодия и Вьентана.

Первоначально он назывался «Мульвиус», вероятно, после того, как его заказала семья, а в средние века люди называли его «Крот» или «Молло». Последнее название, вероятно, было связано с тем, что разрушение центральной арки потребовало установки временного деревянного мостика, который опасно качался, когда люди пересекали его. Знаменитая битва между Константином и Максентием в 312 г. н.э. произошла на Понте Мильвио.

В девятнадцатом веке по воле Папы Павла Седьмого архитектор Валадье спроектировал его реставрацию, заменив разводные мосты и построив укрепленные ворота на северной стороне моста. В 1849 году он был разрушен по приказу Гарибальди, чтобы помешать продвижению французской армии. С тех пор на мосту было выполнено несколько работ, превратив его в пешеходный переход.