Ворота стоят на том месте, которое когда-то было южной границей «города Леонин», то есть на территории, окруженной стенами, построенными папой Львом IV в качестве защиты от сарацин, которые разграбили Рим в 845 году нашей эры.

Стены имеют окружность около 3 километров. Ворота Санто-Спирито были построены Антонио Сангалло Младшим в 1543 году, а позже в 1564 году по распоряжению папы Пия IV Медичи были построены крепостные валы.

Колонны резко заканчиваются в современной бетонной конструкции. План Сангалло по созданию монументального входа в Ватикан так и не был завершен.