Porten står på det som en gång var den södra gränsen till ”Leonine City”, det vill säga området som omslutits av murarna som byggdes av påven Leo IV som ett försvar mot saracenerna som hade avskedat Rom 845 e.Kr.

Väggarna har en omkrets på cirka 3 kilometer.Santo Spirito -porten byggdes av Antonio Sangallo den yngre 1543 och inramades senare av vallar 1564 på order av påven Pius IV Medici.

Kolumnerna slutar bruset i en modern betongstruktur.Sangallos plan för att skapa en monumental ingång till Vatikanen slutfördes aldrig.