Палаццо Барберини было построено по воле Маффео Барберини, будущего папы Урбана Восьмого (1623-44). Он был спроектирован Карло Мадерно и построен на ранее существовавшей вилле Сфорца. После смерти Мадерно руководство работами было поручено Джану Лоренцо Бернини, который спроектировал веранду, огромную квадратную лестницу, центральный зал и прилегающий эллиптический зал. Франческо Борромини также участвовал в работах, выполняя винтовую лестницу с двумя колоннами.

Свод великого зала Бернини был украшен фресками Пьетро да Кортона, представляющий аллегорическую тему Триумфа Божественного Провидения, чтобы отпраздновать семью Барберини. В 1949 году дворец был приобретен государством, чтобы стать новым местом расположения Национальной галереи античного искусства.

Картины в коллекции около 1445 года и происходят в основном из слияний коллекций римских дворянских семей (Торлония, Киджи, Скиарра и Барберини). Произведения относятся к тосканской, римской, неаполитанской, венецианской, французской и фламандской школам и охватывают промежуток времени с двенадцатого по восемнадцатый век. Основными авторами являются Филиппо Липпи (Мадонна на троне с младенцем), Рафаэль (Ла Форнарина), Эль Греко (Крещение Христа), Тинторетто (Христос и прелюбодейка), Тициан (Венера и Адонис), Гверчино (Бич Христа) Караваджо (Иудит, обезглавивший Олоферна, Нарцисс), Маттиа Прети (Воскресение Лазаря) и Гвидо Рени (раскаявшийся Магдалина). Также экспонируются предметы из бывшего Индустриального художественного музея, демонтированные во время Второй мировой войны, в том числе замечательные коллекции очков, майолики и тканей.